Editorial del NEJM sobre genética y autismo. Mutaciones con un patrón determinado en el cromosoma 16 (16p11.2.) afectaría al 1% de niños autistas.

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Duplicación.

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Deleción.

En la siguiente dirección pueden ver imágenes de divulgación de mutaciones en los cromosomas por pérdida, cambios de posición o de secuencia de fragmentos de ADN. Será suficiente para que tenga una idea de las diferencias entre mutaciones por deleción y mutaciones por duplicación, etcétera:

http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm

Published at www.nejm.org January 9, 2008 (10.1056/NEJMe0708756)

Editorial

A Hot Spot of Genetic Instability in Autism

Evan E. Eichler, Ph.D., and Andrew W. Zimmerman,

Sixty-five years after Leo Kanner first described autism,¹ we are beginning to move beyond description of this clinically heterogeneous neurobehavioral syndrome toward a deeper understanding of its biologic complexity. In areas such as genetics and neuroscience, researchers have joined the search for objective measures to elucidate autism's pathogenesis.

It has become clear that the solutions to autism will be neither simple nor uniform among patients with various autistic syndromes. At least 60 different genetic, metabolic, and neurologic disorders have been associated with autism and involve approximately 10% of patients, whose clinical presentations frequently vary, even among those with known disorders.² For example, some (but not all) children with Rett's syndrome, the fragile X syndrome, Down's syndrome, fetal valproate embryopathy, or congenital rubella may also present with autism.

Each new objective finding expands the number of forms, or "autisms," like layers of an onion. This expansion occurred with the discovery of mutations in MECP2 that cause Rett's syndrome.³ After this discovery, the disorder was recognized as a singular entity with varied manifestations, rather than a form of autism. Likewise, boys with autism and the fragile X syndrome have been characterized as a subgroup of the latter disorder. Another promising approach has been to characterize the dysmorphic phenotypes found in 20% of children with autism, which will probably lead to the discovery of other genetic disorders.⁴

In this issue of the Journal, Weiss et al.⁵ describe deletions and duplications at chromosome 16p11.2 that appear to be associated with approximately 1% of unexplained, idiopathic, and nonsyndromic autism. The phenotypic patterns and severity of autism varied among their 13 case subjects with deletions and 11 subjects with duplications and overlapped with findings of delays in motor and cognitive development and dysmorphic features. In the study subjects, there was a notable absence of developmental regression, which typically affects 40% of children with late-onset autism, usually between 14 and 24 months of age,⁶ indicating that the 16p11.2 deletion or duplication events are mostly associated with autism of early onset.

The study by Weiss et al. supports the general notion that large, spontaneous deletions and duplications contribute to the molecular causes of autism.^7,8 That said, the only credible and novel association reported by Weiss et al. was that between autism and the 16p11.2 locus. Indeed, the authors report that they observed no additional de novo events in multiple unrelated cases, other than duplications at 15q13 (the region disrupted in the Prader–Willi and Angelman syndromes), which was described previously.^9,10 Last year, Sebat and colleagues⁸ described a similar 16p11.2 deletion, along with many other candidate loci, on the basis of the screening of copy-number variants associated with autism.

What might explain the different results arising from these two screenings? Differences in the genotyping platforms, analytical methods, and study design seem to be likely contenders. However, Weiss et al. had a different burden of proof: they required that their mutation events be observed in multiple unrelated samples and be confirmed in replication studies.

The genomic region identified by Weiss et al. corresponds to 1 of approximately 150 regions of the human genome that are predicted to be "hot spots" for recurrent deletion and duplication.^11,12 The presence of large, highly similar duplications flanking the 16p11.2 region predisposes this particular portion of the chromosome to unequal crossing over during meiosis (Figure 1). Consequently, although the parental DNA is normal, the unique sequence between these duplicated sequences becomes microduplicated or microdeleted in offspring.¹³ The critical genomic segment described by Weiss et al. seems to be identical to a previously described de novo microdeletion in male monozygotic twins with mild mental retardation, aortic-valve abnormalities, and seizure disorder; no evidence of autism spectrum disorder was presented.¹⁴ As in other diseases associated with genomic disorders (e.g., the velocardiofacial syndrome and schizophrenia), it is likely that the effect of the 16p11.2 deletion or duplication extends beyond autism and that variability in clinical manifestations depends on differences in genetic background. This theory is consistent with an observation made by Weiss et al. in two families: affected children inherited the 16p11.2 duplication from unaffected parents. (Acceso artículo original de Weiss et al.: http://content.nejm.org/cgi/content/full...?query=TOC )
The short arm of chromosome 16 is exceptional from an evolutionary perspective because it is populated by an excess of duplicated segments that emerged relatively recently during evolution (less than 15 million years ago).¹⁵ More than 16 blocks of segmental duplication are interspersed across the chromosome, and rearrangements among these blocks have been associated with various genomic disorders involving mental retardation, multiple congenital abnormalities, and autism. It is interesting that most of the duplicated sequences on chromosome 16 also carry copies of one of the most rapidly evolving gene families in the human species.¹⁶ Both the gene family and the genomic architecture are specific to apes and humans, which is consistent with other reports¹⁷ that from an evolutionary standpoint, autism may be a relatively "young" disease.

Will other hot spots of recurrent deletion and duplication be identified that are associated with autism? The fact that deletion and duplication at 16p11.2 and duplication at 15q11.2 together account for approximately 2 to 3% of cases of autism warrants further study of spontaneous copy-number variation as a cause of this disease. More important, these examples highlight a different paradigm for the genetic basis of autism. Rather than being an inherited disease, autism may be the result of many independent loci that rarely delete or duplicate during gamete production. Collectively, such de novo events might contribute significantly to the disease and explain why few genetic loci have been confirmed with the use of traditional linkage-based approaches. A key factor in the search for additional large, highly penetrant structural changes will be the frequency of the new mutation event.¹³ Regions such as 16p11.2 and 15q11.2 may be the tip of an iceberg, discovered first because the frequency of their de novo mutations is much higher than that of other autism-associated regions of de novo copy-number variation. It is possible that after much larger case–control groups have undergone genotyping, some of the 50 other large de novo events observed by Weiss et al. and other events described in recent studies will turn out to be specifically associated with autism. The discovery of significant associations for the rarer loci may require the screening of tens of thousands of DNA samples from patients rather than a few thousand samples. Deeper sample collection and new cost-effective genomic techniques may be needed to peel away the remaining layers of the onion.

Traducción automática:

Un foco de inestabilidad genética en el autismo

Evan E. Eichler, Ph.D., y Andrew W. Zimmerman,

Sesenta y cinco años después de Leo Kanner describió por primera vez el autismo, 1 estamos empezando a ir más allá de la descripción de este síndrome neuroconductual clínicamente heterogénea hacia una comprensión más profunda de su complejidad biológica. En áreas como la genética y las neurociencias, los investigadores se han sumado a la búsqueda de medidas objetivas para dilucidar la patogénesis del autismo.

Ha quedado claro que las soluciones para el autismo no serán ni simple ni uniforme entre pacientes con distintos síndromes autistas. Por lo menos 60 tipos genéticos, metabólicos, enfermedades neurológicas y se han asociado con el autismo y la participación de aproximadamente el 10% de los pacientes, cuyas presentaciones clínicas varían con frecuencia, incluso entre quienes conocen con disorders.2 Por ejemplo, algunos (pero no todos) los niños con el de Rett Síndrome, el síndrome de X frágil, síndrome de Down, el valproato embriopatía fetal, o de rubéola congénita pueden presentar también con autismo.

Cada nuevo objetivo encontrar amplía el número de formas, o "autisms," como capas de una cebolla. Esta expansión se produjo con el descubrimiento de las mutaciones en MECP2 que la causa de Rett syndrome.3 Después de este descubrimiento, el trastorno fue reconocido como una entidad singular con diversas manifestaciones, en lugar de una forma de autismo. Asimismo, los niños con autismo y el síndrome de X frágil se han caracterizado como un subgrupo de este último trastorno. Otro enfoque prometedor ha sido el de caracterizar la dismórficos fenotipos encontrado en el 20% de los niños con autismo, que es probable que el descubrimiento de otros genéticos disorders.4

En este número del Diario, Weiss et al.5 describen deleciones y duplicaciones en el cromosoma 16p11.2 que parecen estar asociados con aproximadamente el 1% del inexplicables, idiopática, y nonsyndromic autismo. Los patrones fenotípicos y la gravedad del autismo varían entre los 13 casos sujetos con supresiones y 11 sujetos con duplicaciones y coinciden en parte con los resultados de los retrasos en el desarrollo motor y cognitivo y rasgos dismórficos. En el estudio de temas, existe una notable falta de desarrollo de regresión, que generalmente afecta a 40% de los niños con autismo de aparición tardía, por lo general entre los 14 y los 24 meses de edad, 6 indicando que la supresión o la duplicación 16p11.2 eventos son en su mayoría asociados Con autismo de aparición temprana.

El estudio realizado por Weiss et al. Apoya la noción general de que las grandes, espontánea deleciones y duplicaciones contribuir a la causa molecular de autism.7, 8 Dicho esto, la única creíble y novedosa asociación informó por Weiss et al. Es que entre el autismo y el locus 16p11.2. De hecho, los autores se quejan de que se observó que no existen más de novo eventos en múltiples casos no relacionados, con excepción de las duplicaciones en 15q13 (la región perturbado en el de Prader-Willi y síndrome de Angelman), que fue descrito previously.9, 10 El año pasado, y Sebat Colleagues8 describió una similar 16p11.2 supresión, junto con muchos otros loci candidatos, sobre la base del examen de las variantes de número de copia asociados con el autismo.

¿Qué podría explicar los diferentes resultados que surjan de estos dos exámenes? Las diferencias en las plataformas de genotipado, los métodos de análisis, y el diseño del estudio parece ser probable contendientes. Sin embargo, Weiss et al. Había otra carga de la prueba: se requiere que su mutación se observa en los eventos múltiples muestras no vinculados y ser confirmado en estudios de replicación.

La región genómica identificados por Weiss et al. Corresponde a 1, de alrededor de 150 regiones del genoma humano que se prevé están "puntos calientes" para los periódicos y la supresión duplication.11, 12 La presencia de los grandes, muy similar duplicaciones de acompañamiento de la región 16p11.2 predispone esta porción del cromosoma A la desigualdad de cruce durante la meiosis (Figura 1). En consecuencia, si bien el ADN de sus padres es normal, la única secuencia duplicadas entre estas secuencias se convierte microduplicated o microdeleted en offspring.13 La crítica genómica segmento descrito por Weiss et al. Parece ser idéntica a la descrita previamente novo microdeleción en masculino monozygotic gemelos con leve retraso mental, anormalidades válvula aórtica-, y la incautación trastorno, sin pruebas de trastorno del espectro autista se presented.14 Al igual que en otras enfermedades relacionadas con la genómica de los trastornos (por ejemplo, El síndrome velocardiofacial y de la esquizofrenia), es probable que el efecto de la supresión o la duplicación 16p11.2 se extiende más allá de autismo y que la variabilidad en las manifestaciones clínicas depende de las diferencias en el fondo genético. Esta teoría es consistente con una observación hecha por Weiss et al. En dos familias: los niños afectados por el heredado de la duplicación 16p11.2 padres no afectados. (Acceso artículo original de Weiss et al.: Http://content.nejm.org/cgi/content/full...?query=TOC)
El brazo corto del cromosoma 16 es excepcional desde una perspectiva evolutiva, ya que está poblado por un exceso de la duplicación de los segmentos que surgió hace relativamente poco durante la evolución (menos de 15 millones de años) .15 Más de 16 manzanas de la duplicación segmental están intercaladas en todo el cromosoma , Y reordenamientos entre estos bloques se han asociado con diversos trastornos relacionados genómica retraso mental, anormalidades congénitas múltiples, y el autismo. Es interesante que la mayoría de las secuencias duplicadas en el cromosoma 16 también llevar copias de uno de los más rápida evolución de las familias de genes en los humanos species.16 Tanto la familia de genes y la genómica son específicos de la arquitectura monos y los seres humanos, lo cual es coherente con otros Reports17 que desde un punto de vista evolutivo, el autismo puede ser un relativamente "joven" enfermedad.

¿Otros puntos calientes de la recurrente supresión y duplicación ser identificados y que están asociados con el autismo? El hecho de que la supresión y la duplicación en 16p11.2 y la duplicación 15q11.2 en conjunto representan aproximadamente el 2 al 3% de los casos de autismo merece un estudio más a fondo de la copia espontánea-número variación como una de las causas de esta enfermedad. Más importante, estos ejemplos de destacar un paradigma diferente para la base genética del autismo. En lugar de ser una enfermedad hereditaria, el autismo puede ser el resultado de muchos loci independientes que rara vez, suprimir o duplicar en la producción de gametos. En conjunto, esos eventos de novo podría contribuir significativamente a la enfermedad y explicar por qué unos loci genéticos se han confirmado con el uso de los enfoques basados en la vinculación. Un factor clave en la búsqueda de la más grande, muy penetrantes cambios estructurales será la nueva frecuencia de la mutación event.13 Regiones como 16p11.2 y 15q11.2 puede ser la punta de un iceberg, descubierto en primer lugar porque la frecuencia de sus Mutaciones de novo es mucho más alto que el de otras regiones asociadas autismo-de novo-copia número variación. Es posible que después de mucho mayor de casos y controles se han sometido a los grupos de genotipos, algunos de los otros 50 grandes novo acontecimientos observados por Weiss et al. Y otros eventos descritos en los estudios recientes resultan ser específicamente asociados con el autismo. El descubrimiento de importantes asociaciones de la más rara loci podrá exigir la proyección de decenas de miles de muestras de ADN de pacientes en lugar de unos cuantos miles de muestras. Profundidad de extracción de la muestra en función de los costos y de las nuevas técnicas de genómica eficaces pueden ser necesarias para pelar lejos el resto de las capas de la cebolla.

Dr. Eichler reports receiving lecture fees from Applied Biosystems. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Source Information

From the Howard Hughes Medical Institute and the Department of Genome Sciences, University of Washington, Seattle (E.E.E.); and the Kennedy Krieger Institute and Johns Hopkins University, Baltimore (A.W.Z.).

This article (10.1056/NEJMe0708756) was published at www.nejm.org on January 9, 2008. It will appear in the February 14 issue of the Journal.

(Ver artículo-editorial original en

http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMe0708756?query=TOC

References

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