lunes, enero 21, 2008

Una teoría genética unificada del autismo.

Michael Wigler.
La teoría del Sr. Wigler trata de explicar el papel en el autismo de la herencia, de las mutaciones espontáneas, aunque aún no ha demostrado la razón de por qué las niñas son menos propensas que los niños a desarrollar este trastorno.


Maverick Against the Mendelians

Using standard inheritance theory, scientists have searched for the genes underlying autism with little success. Michael Wigler thinks he knows why - and how the disorder persists over generations

By Nikhil Swaminathan

Michael Wigler about the genetic basis of autism, and he will tell you that the standard genetic methods of tracing disease-causing mutations in families with multiple affected members are not working. Although most scientists agree that environmental influences play a role in disease onset, autism has a strong genetic component: among identical twins, if one is autistic, there is a 70 percent chance the other will show the disease, a risk factor nearly 10 times that observed in fraternal twins and regular siblings. Yet years of time and bags of money have been spent unsuccessfully looking for genes linked to the condition.

To Wigler, a geneticist at Cold Spring Harbor Laboratory on Long Island, the key to unlocking autism’s genetic mystery lies in spontaneous mutations—alterations in the parental germ line that are novel in offspring. Last year he proved that spontaneous events contribute to some cases of au­­tism and then formed a controversial theory for the genetics of the disorder. It suggests, among other things, that females, who develop autism with a quarter of the frequency with which males do, may carry the genetic profile for the illness, which they then pass on to their children.

As Wigler sees it, conventional genetic studies have failed because they have corralled families that have more than one autistic child to search for differences in one base along the genetic code. These differences, which are presumed to affect neural connectivity, can be an addition, a deletion or a substitution of a base and are known as single nucleotide polymorphisms (SNPs). In autism research, uncovering SNPs shared by affected people would enable scientists to determine who would have an elevated risk for acquiring the disease or passing it on.

The problem is that research groups have rarely fingered the same places on the same genes: they have implicated regions, or loci, on 20 of the 23 pairs of chromosomes in the genome. “We felt like we reached a dead end with SNPs,” says Portia Iversen, the mother of a 15-year-old autistic boy and founder of the advocacy group Cure Autism Now.

“People were really breaking their teeth on this,” explains the 60-year-old Wigler. The SNP people “tried to deal with [the problem] by saying, ‘These are complex disorders caused by the alignment of the planets’—that there would be four or five loci and that if you got the wrong allele configuration of these four or five loci, you would have the disorder.”

Such justifications are unsatisfying to Wigler, who has experienced three decades of success as a geneticist. In 1981 he isolated the superfamily of RAS genes, the first suite of cancer genes ever identified. In the 1990s he conceived of a method to sample segments of a genome, allowing for a quick, inexpensive comparison of the DNA. He then employed this gene-chip technique, now known as representational oligonucleotide micro-array analysis, to scan for DNA disruptions that may lead to cancer.

In his first foray into autism, Wigler, working primarily with his Cold Spring Harbor colleague Jonathan Sebat, set out to determine what role, if any, spontaneous mutations called copy number variations may play in the disorder. These mutations affect the number of copies of a gene a person has. Before scientists sequenced the human genome, researchers thought that an individual always had two alleles, or copies of a gene—one inherited from each parent. In 2004 the Cold Spring Harbor team showed that even in healthy individuals, copies of genes could go missing from (or be added to) the genome via large-scale rearrangements of genetic material. (Such rearrangements have for years been known to account for particular manifestations of many disorders, including Huntington’s disease.) By focusing on families with only one autistic member, the team showed last March that up to 10 percent of noninherited autism cases could be caused by spontaneous copy number variations. Wigler and Sebat found that the structural events were primarily deletions, leaving individuals with only one copy of a particular gene and leading, in some cases, to a disruption of that gene’s function (a condition known as haploinsufficiency).

On recounting the story, Wigler quips: “Sometimes you have a problem, and people don’t see the solution—because they’re not looking at it directly.” But only more data will prove whether his view of autism is truly straight on.

As a bold follow-up, Wigler published a paper in late July that unveiled a unified genetic theory for autism, which he cobbled together by examining data from families with multiple autistic individuals and incorporating both hereditary as well as spontaneous events. Focusing on families where the first two children were affected, he found that third-born male children have a 50 percent risk of acquiring the disorder, whereas the risk for third-born girls is closer to 20 percent.

From that data point, Wigler developed a simple two-tiered hypothesis: The vast majority of families fall into the low-risk category, in which affected children have a spontaneous mutation, either a copy number variation or a point mutation. On the other hand, high-risk families—which make up 25 percent of all autism cases, according to Wigler’s numbers—manifest the disease when an unaffected individual, most likely a female, carries a sporadic mutation and passes it down as a dominant allele. If the offspring happens to be male, Wigler estimates that his chance of developing autism is roughly 50 percent.

Deborah Levy, director of the psychology research laboratory at Harvard Medical School’s McLean Hospital, calls Wigler’s theory “a completely different framework” for looking at the disorder. “Rather than having multiple genes of small effect,” she says, “you have a single gene that’s accounting for the disorder,” although many different genes—up to 100, by Wigler’s estimate—can play that role.

Wigler explains that some sporadically altered or deleted genes have high penetrance (conferring high risk), especially for males. These particularly nasty mutations typically disappear within two to three generations, but autism will likely persist as a phenotype because carriers, mostly women, have modifying genes that protect them. Such genes, however, are less likely to shield male descendants. “The rates of autism are really quite high, and it would be a striking thing to say that most of autism is spontaneous mutation,” Wigler explains. “It says that we are living with evolution.”

Although some autism investigators see Wigler’s spontaneous mutation model as a simpler way to view the genetics of the disease, others find it incomplete. According to behavioral scientist David Skuse of University College London, critics note that it does not account for observations of families with an autistic child in which either second- or third-degree relatives are also affected or in which first-degree relatives show mild symptoms of the disorder. And the model fails to explain why girls do not get autism with the same frequency as boys.

Wigler believes that more statistical data might help prove his theory (which he views as a boast). For instance, the girl-boy discrepancy could be explained if the genetic modifiers are sex-specific, an effect that might become apparent if, he says, researchers look at cases in which a normal mother has an autistic daughter. “This is not the kind of theory where you can comfort yourself with it and say the mystery is solved,” he says. “It’s the kind of theory that gets you out of bed and doing something.”

On a Friday afternoon in his office, Wigler chats excitedly about a movie he just received from Netflix. “Have I told you about my first intellectual awakening?” he asks. He is referring to the film Alexander the Great, Robert Rossen’s 1956 tale of the Macedonian conqueror, which his grandfather took him to see when he was nine years old. In it, Alexander (played by Richard Burton) is confronted with the Gordian knot, a tangle of bark rope that mythology foretold would grant to the one who managed to unravel it the legacy of conquering all of Asia. Rather than grappling with the intractable bulge, Alexander draws his sword and hacks through it.

Tomado de


El uso de la teoría estándar de la herencia, los científicos han buscado los genes subyacentes autismo con poco éxito. Michael Wigler piensa que sabe por qué - y cómo el trastorno persiste durante generaciones

Por Nikhil Swaminathan

Michael Wigler acerca de la base genética del autismo, y él te dirá que el nivel genético de los métodos de rastreo de las mutaciones que causan enfermedades en las familias con varios miembros afectados no están funcionando. Aunque la mayoría de los científicos coinciden en que las influencias ambientales juegan un papel en la aparición de la enfermedad, el autismo tiene un fuerte componente genético: entre los gemelos idénticos, si uno es autista, hay una posibilidad del 70 por ciento el otro mostrará la enfermedad, un factor de riesgo casi 10 veces mayor que Observado en gemelos fraternales y ordinario de hermanos. Sin embargo, años de tiempo y bolsas de dinero se han gastado infructuosamente en busca de genes vinculados a la condición.
Para Wigler, un genetista en el Laboratorio Cold Spring Harbor en Long Island, la clave para liberar el autismo genéticos del misterio radica en mutaciones espontáneas de alteraciones en la línea germinal de sus padres que son nuevos en la descendencia. El año pasado demostró que los acontecimientos espontáneos contribuir a algunos casos de autismo y, a continuación, formó una controvertida teoría de la genética de la enfermedad. Sugiere, entre otras cosas, que las mujeres, que desarrollan el autismo con una cuarta parte de la frecuencia con que los hombres hacen, pueden transportar el perfil genético de la enfermedad, que luego transmiten a sus hijos.
Como lo ve Wigler, estudios genéticos convencionales han fracasado porque han acorraladas las familias que tienen más de un niño autista para buscar en una base de las diferencias a lo largo del código genético. Estas diferencias, que se presume que afectan a la conectividad neuronal, puede ser una adición, una supresión o una sustitución de una base y se conocen como polimorfismos de nucleótido único (SNP). En el autismo de investigación, el descubrimiento de SNPs compartida por las personas afectadas permitirá a los científicos determinar que tienen un alto riesgo de adquirir la enfermedad o transmitirla.
El problema es que rara vez los grupos de investigación han señalado los mismos lugares en los mismos genes, que han implicado las regiones, o loci, el 20 de los 23 pares de cromosomas en el genoma. "Nos parecía que hemos llegado a un callejón sin salida con SNPs", dice Portia Iversen, la madre de un joven de 15 años autista y fundador del grupo de defensa Cure Autism Now.
"La gente realmente romper los dientes de este", explica el de 60 años de edad Wigler. El SNP de personas "trató de hacer frente a [el problema] diciendo," Estas son complejos trastornos causados por la adaptación de la planets'-que habrá cuatro o cinco lugares y que si tenes el alelo mal configuración de estos cuatro o Cinco loci, que tendría el trastorno ".
Tales justificaciones son insatisfactorias a Wigler, que ha sufrido tres décadas de éxito como genetista. En 1981 se aisló la superfamilia de genes RAS, el primer conjunto de genes del cáncer nunca identificados. En la década de 1990 concibió un método de muestreo para los segmentos de un genoma, lo que permite una rápida, de bajo costo de la comparación de ADN. A continuación empleado este gen-chip técnica, que hoy se conoce como representación oligonucleótido micro-serie de análisis, a una búsqueda de alteraciones del ADN que puede llevar a cáncer.
En su primera incursión en el autismo, Wigler, trabajando principalmente con su colega Cold Spring Harbor Jonathan Sebat, establecidos para determinar qué papel, si las hubiere, las mutaciones espontáneas llamado número de copia variaciones pueden desempeñar en el desorden. Estas mutaciones afectan el número de copias de un gen de una persona. Antes de científicos secuenciado el genoma humano, los investigadores pensaron que una persona siempre tiene dos alelos, o de las copias de un gen-una heredada de cada padre. En 2004 el equipo de Cold Spring Harbor demostró que, incluso en individuos sanos, copias de los genes de los desaparecidos podrían ir (o se añadirá a) el genoma a gran escala a través de reordenamientos del material genético. (Estas modificaciones han sido conocidos durante años a la cuenta particular de las manifestaciones de muchas enfermedades, incluyendo la enfermedad de Huntington.) Al centrarse en las familias con un solo miembro autista, el equipo mostró el pasado mes de marzo que hasta el 10 por ciento de los casos noninherited autismo podría ser Causada por las variaciones espontáneas número de copias. Wigler y encontró que el Sebat estructurales son los principales acontecimientos supresiones, dejando a las personas con una sola copia de un gen particular, y líder, en algunos casos, a una perturbación de la función de genes que (una condición conocida como haploinsufficiency).
El recuento de la historia, Wigler-bromea-: "A veces usted tiene un problema, y la gente no ve la solución, porque no están viendo directamente." Pero sólo más datos demostrará si su punto de vista sobre el autismo es realmente recto .
Como audaz de seguimiento, Wigler publicó un documento que a fines de julio con un presupuesto unificado de la teoría genética para el autismo, que él improvisación mediante el examen de los datos de las familias con varios individuos autistas y la incorporación de ambos hereditarios, así como acontecimientos espontáneos. Centrándose en las familias donde los dos primeros niños que se vieron afectados, encontró que un tercio de los niños nacidos de sexo masculino con un 50 por ciento riesgo de adquirir la enfermedad, mientras que el riesgo para los terceros nacidos en las niñas es más cercano al 20 por ciento.
Desde ese punto de datos, Wigler desarrollado una simple hipótesis de dos niveles: La gran mayoría de las familias entran en la categoría de bajo riesgo, en el que los niños afectados tienen una mutación espontánea, o bien una copia número variación o una mutación puntual. Por otra parte, las familias de alto riesgo-que conforman el 25 por ciento de todos los casos de autismo, de acuerdo con Wigler-manifiesto de los números de la enfermedad cuando un individuo no afectado, probablemente una mujer, lleva una mutación esporádica y pasa hacia abajo como un Alelo dominante. Si la descendencia pasa a ser de sexo masculino, Wigler estima que su posibilidad de desarrollar autismo es aproximadamente 50 por ciento.
Deborah Levy, director del laboratorio de investigación de la psicología en Harvard Medical School's Hospital McLean, pide Wigler la teoría de "un marco completamente diferente" para mirar al desorden. "En lugar de tener múltiples genes de efecto pequeño", dice, "simplemente tiene un gen que la contabilidad de la enfermedad," a pesar de que muchos genes diferentes-hasta 100, de la estimación por Wigler-puede desempeñar ese papel.
Wigler explica que esporádicamente algunos genes alterados o suprimidos de alta penetrancia (que confiere alto riesgo), especialmente para los hombres. Estas mutaciones particularmente desagradable normalmente desaparecen en un plazo de dos a tres generaciones, pero el autismo es probable que persisten como un fenotipo debido a los transportistas, en su mayoría mujeres, han modificando los genes que los protegen. Dichos genes, sin embargo, es menos probable que escudo descendientes varones. "Las tasas de autismo son realmente muy alto, y sería una cosa sorprendente decir que la mayoría de autismo es mutación espontánea", explica Wigler. "Se dice que estamos viviendo con la evolución."
Aunque algunos investigadores autismo ver Wigler la mutación espontánea como modelo de una manera más sencilla de ver la genética de la enfermedad, a otros les resulta incompleta. De acuerdo con el comportamiento científico David Skuse, del University College de Londres, observan los críticos que no cuenta para las observaciones de las familias con un niño autista en el que ya sea de segundo o tercer grado familiares también se ven afectados o en el que familiares de primer grado mostrar leves síntomas de la El desorden. Y el modelo no explica por qué las niñas no tienen autismo con la misma frecuencia que los varones.
Wigler considera que la cantidad de datos estadísticos podrían ayudar a probar su teoría (que desde su punto de vista como un alarde). Por ejemplo, la niña-niño discrepancia podría explicarse si el sexo son modificadores genéticos específicos, un efecto que podría llegar a ser evidente cuando, él dice, los investigadores buscan en los casos en que una madre normal tiene una hija autista. "Este no es el tipo de teoría donde se puede con comodidad y decir que el misterio se resuelva", dice. "Es el tipo de teoría de que se le fuera de la cama y hacer algo."
En un viernes por la tarde en su oficina, Wigler chats con emoción sobre una película que acaba de recibir de Netflix. "¿Le dije a usted acerca de mi primer despertar intelectual?", Pregunta. Él se está refiriendo a la película Alejandro Magno, de Robert Rossen de 1956 Historia de la macedonio conquistador, que su abuelo le llevó a ver cuando tenía nueve años de edad. En ella, Alexander (interpretado por Richard Burton) se enfrenta con el nudo gordiano, un enredo de la corteza cuerda que se concedería a la mitología anunciada a la que logró deshacer el legado de la conquista de toda Asia. En lugar de lidiar con los intratables bulto, Alexander señala a su espada de hackear a través de él.


Working around the Mendelians: A Q&A with Michael Wigler

By looking at large genetic events, Michael Wigler developed a unified theory of autism that would recharge the field.

By Nikhil Swaminathan

SciAm: How has your unified genetic theory of autism been accepted by colleagues and the general public?

Wigler: At a personal level, I haven't gotten any death threats. I haven't had any colleagues calling me on the phone and telling me that they think I am an idiot. I've gotten a few colleagues sending me e-mails congratulating me on a marvelous integration of facts. And I've gotten a number of calls from journalists who wanted explanations of things. And, in general, I have been more or less disappointed by the media coverage because it doesn't really capture what we're saying, but what we're saying is kind of complicated. So that's excusable, I guess. Some of the worst offenders were saying that we were blaming mothers. That was a little horrifying.

In general, I don't think the publication has had the impact that I would have liked to have had. I think that there should have been more controversy about the implication of these certain mixed de novo mutations and inherited models on other disorders like schizophrenia. I don't think it's really penetrated very far. I think its penetrated pretty far in the autism community among geneticists. But there's really no other game in town right at the moment besides our approach.

So, it doesn't matter if the model is right. Because everybody is looking at copy number variation because the methods for looking for SNP associations are pretty much acknowledged as … worthless. The other kinds of approaches in autism that show promise are in families with a lot of inbreeding where you can use more classical methods. The fellow who's doing that is Chris Walsh. He's gone off to the Middle East where there's still a lot of consanguineous marriages and tried to use those families.

But, ultimately, looking at marriage within the same bloodlines has a limited scope, right?

Well, yes and no. Our major hypothesis is in fact that there are up to a hundred or perhaps even more loci. There isn't any one locus that's going to be the common etiologic factor. So, any particular gene that tells us something is valuable.

Basically, we divide the genetic task into two parts: Part one is finding genes at very high penetrance—that is, when those genes are mutated, then your odds of getting autism are very high, if you're a boy. Those will tell us something about the underlying basic mechanisms. There are another class of genes that are modifiers and the evidence that they exist comes from the observation that girls don't show autism with the same frequency. Those could be of small effect, that they change the odds of you being autistic—each one may be a minor thing, but, in total, they add up to a lot. They're harder to find.

SciAm: ¿Cómo su teoría genética unifificada del autismo ha sido aceptado por los colegas y el público en general?

Wigler: A nivel personal, no he recibido ninguna amenazas de muerte. No he tenido ningún colegas llamarme por teléfono y me dice que cree que yo soy un idiota. He obtenido algunos colegas que me manden e-mails felicitando a mí en una maravillosa integración de los hechos. Y he recibido una serie de llamadas de periodistas que querían explicaciones de las cosas. Y, en general, me ha decepcionado, más o menos por la cobertura de los medios, ya que no captura realmente lo que estamos diciendo, pero lo que estamos diciendo es de tipo complicado. Así que es excusable, supongo. Algunos de los peores delincuentes fueron diciendo que se culpa a las madres. Eso fue un poco horrible.
En general, no creo que la publicación ha tenido el impacto que me hubiera gustado haber tenido. Creo que debería haber habido más controversia acerca de la implicación de estos mixto de novo ciertas mutaciones heredadas y modelos en otros trastornos como la esquizofrenia. No creo que realmente penetraron muy lejos. Creo que su penetraron bastante lejos en la comunidad de autismo entre los genetistas. Pero hay realmente ningún otro juego de la ciudad justo en el momento, además de nuestro enfoque.
Así que, no importa si el modelo es correcto. Porque todo el mundo está viendo el número de copias debido a la variación de los métodos de búsqueda de asociaciones SNP son bastante reconocidos como… sin valor. El otro tipo de enfoques en el autismo que se muestran promisorios en las familias con una gran cantidad de la consanguinidad que puede utilizar métodos más clásicos. El becario que está haciendo es que Chris Walsh. Ha ido fuera al Oriente Medio, donde aún hay una gran cantidad de matrimonios consanguíneos y trató de utilizar esas familias.

Pero, en última instancia, busca en el matrimonio dentro de la misma sangre tiene un alcance limitado, ¿verdad?

Bueno, sí y no. Nuestra principal hipótesis es que, de hecho, hay hasta un centenar o tal vez aún más loci. No hay ningún lugar que va a ser el factor etiológico común. Así que, cualquier gen que nos dice algo es valioso.
En el fondo, dividimos la tarea genéticos en dos partes: La primera parte es la búsqueda de los genes a muy alta penetrancia, es decir, cuando los genes están mutados, entonces que las probabilidades de obtener el autismo son muy elevados, si es un niño. Aquellos que nos dicen algo acerca de los mecanismos básicos subyacentes. Hay otra clase de genes que son modificadores y las pruebas de que existen proviene de la observación de que las niñas no muestran el autismo con la misma frecuencia. Estos podrían ser de efecto pequeño, que la que se modifican las probabilidades de que usted está autista-cada uno puede ser una cosa menor, pero, en total, que se añaden a un lote. Son difíciles de encontrar.

So, essentially, mutations to transcription factors?

Yeah, things that change the balance of connectivity in the brain, for example. They're important to find because they hold promise of being able to modify the outcome of the disorder, if you can detect it early enough.

Things that are modifiers are likely to be, in my opinion, common polymorphisms. The things that are strongly contributory, I don't think are going to be common in the genome. They're going to be things that arose from mutation and survive in the human gene pool for one, two or three generations before getting eliminated because they're really nasty.

Is that why spontaneous mutations would most likely result in autism for males?

The model is that most sporadic cases are in fact these lightning strikes, which nobody likes to think about. I'm used to thinking about it because I'm a cancer researcher and when you get cancer, it's a lightning strike. You hear people say, "Oh I eat all the right things, I exercise, I don't smoke," and they still get cancer. I think it's natural for people to want to finger some cause that's controllable, but random processes are not controllable. People are very reluctant to accept randomness as a factor in their lives.

How confident can you be attributing a large part of your theory to randomness with all the reports of increased incidence of autism in recent years?

There are a couple of things that draw a lot of attention. One of them is the apparent increased incidence. Another is the sense of many parents that there child is doing well and developing normally and then fairly suddenly seems to develop symptomatology. Those are the two things that I think are driving people to think in terms of models that are not genetic. So, we should probably talk about them separately.

On the increased frequency, I am not an epidemiologist, but I have heard a very convincing talk by a Canadian epidemiologist, who did a very careful analysis and came to the conclusion that there was no real measurable increase in frequency—that it is largely a factor of more people being diagnosed. And I have heard this theme in other people's talks who are not professional epidemiologists, but there seems to be a general consensus that when the diagnostic criterion was solidified in the mid-'90s, that more or less correlates with the sudden change in slope of diagnoses—that the rate of diagnoses started to rise.

And with regard to the increased incidence being caused by thimerosal in vaccines, the rate has continued to climb, even with the chemical being removed from immunizations more than six years ago.

I am not familiar with data on vaccines and what people have done with that. I can tell you that my own bias—and it's really a bias—is that there's nothing in that. But you can't print that without also printing that I haven't seen the data, that's just my intuition. So, in that sense, I am just like an ordinary citizen.

So, the increased incidence is largely increase in diagnosis. There could be reasons why there could be small increases. That could have to do with the age at which couples are having children. There could be something about the pattern of marriages that somehow increase the rate, but then we start getting into dangerous terrain.

Then, regarding the unified theory, where do environmental factors come in?

Just because something is genetic doesn't mean it's not environmental—that's number one. If you have 100 people and they're all exposed to the same environment and one reacts badly to it, that's genetics and environment. So, just by saying something is genetic says nothing about that it might not be also environmental. That's the main point. The secondary point, we said our model assumes that—the population genetic analysis that we did makes an assumption that—it's genetic. You can't turn around then and say it proves that it's genetic.

There's nothing in the paper that puts us at odd[s] with people that do want to think there's something wrong in the environment.

Así que, esencialmente, las mutaciones de los factores de transcripción?

Sí, las cosas que cambiar el equilibrio de las conexiones en el cerebro, por ejemplo. Son importantes para encontrar porque celebrar promesa de ser capaces de modificar los resultados de la enfermedad, si se puede detectar con suficiente antelación.
Cosas que son modificadores es probable que, en mi opinión, los polimorfismos comunes. Las cosas que están fuertemente contributivo, no creo que van a ser comunes en el genoma. Ellos van a ser las cosas que surgió de la mutación y sobrevivir en la reserva genética humana de uno, dos o tres generaciones antes de que se elimina porque son realmente desagradable.

Es la razón por la que las mutaciones espontáneas más probable en el caso de los hombres el autismo?

El modelo es que la mayoría de los casos son esporádicos, de hecho, estos rayos, que a nadie le gusta pensar. Estoy acostumbrado a pensar en ello porque soy un cáncer investigador y una vez en el cáncer, es un rayo. Se oye la gente dice, "Oh me comen todo, el derecho cosas, el ejercicio, no fumar," y aún obtener el cáncer. Creo que es natural para las personas que quieren algunos dedo de la mano que causa la controlables, pero los procesos de azar no son controlables. La gente es muy reacia a aceptar la aleatoriedad como un factor en sus vidas.

¿Hasta qué punto se puede atribuir una gran parte de su teoría a la aleatoriedad con todos los informes de aumento de la incidencia de autismo en los últimos años?

Hay un par de cosas que llamar mucho la atención. Uno de ellos es la aparente aumento de la incidencia. Otra es el sentimiento de muchos padres de que su hijo está haciendo bien y en desarrollo normalmente y luego de repente parece bastante a desarrollar la sintomatología. Esas son las dos cosas que me parecen conducir a la gente a pensar en términos de modelos que no son genéticos. Así que, probablemente deberíamos hablar de ellos por separado.

Por el aumento de la frecuencia, no soy un epidemiólogo, pero he oído hablar muy convincente canadiense por un epidemiólogo, quienes hicieron un análisis muy cuidadoso y llegó a la conclusión de que no existe una verdadera mensurables aumento de la frecuencia-que es en gran medida una Factor de más gente de ser diagnosticadas. Y he escuchado este tema en las conversaciones de otras personas que no son profesionales epidemiólogos, pero parece haber un consenso general de que cuando el criterio de diagnóstico se consolidó a mediados de los años 90, que más o menos se correlaciona con el repentino cambio en la pendiente de Diagnóstico de que la tasa de diagnósticos comenzado a aumentar.

Y en relación con el aumento de la incidencia que está siendo causado por el timerosal en las vacunas, la tasa ha seguido aumentando, incluso con los químicos están retirando de las vacunas más de seis años atrás.

Yo no estoy familiarizado con los datos sobre las vacunas y lo que la gente ha hecho con eso. Les puedo decir que mi propio sesgo, y es realmente una tendencia-es que no hay nada en eso. Pero no se puede imprimir sin que también la impresión de que no he visto los datos, eso es sólo mi intuición. Así que, en ese sentido, no soy más que como un ciudadano de a pie.

Así, la mayor incidencia es en gran aumento en el diagnóstico. Puede haber razones por las cuales no puede haber pequeños aumentos. Esto podría tener que ver con la edad en que las parejas están teniendo niños. Puede haber algo acerca de las características de los matrimonios que de alguna manera aumentar la tasa, pero luego empezamos a entrar en un terreno peligroso.

Luego, en cuanto a la teoría unificada, ¿dónde vienen los factores ambientales en?
Sólo porque algo es genético, no significa que no es el medio ambiente-que es el número uno. Si dispone de 100 personas y están todos expuestos al mismo ambiente y uno reacciona mal a la misma, que es la genética y el medio ambiente. Así que, sólo por decir algo es genético no dice nada acerca de que no sea también el medio ambiente. Ese es el punto principal. El punto secundario, nos dice nuestro modelo asume que la población de análisis genético que lo hicimos hace una suposición de que es genético. Usted no puede girar en torno a decir y luego resulta que es genético.
No hay nada en el documento que nos pone en impares [s] con la gente que quiere hacer parece que hay algo mal en el medio ambiente.

You mentioned seemingly normal children suddenly showing symptomatology. Wouldn't that be triggered by something environmental?

There is a subjective sense that the child regresses in about 25 percent of the cases, but it's not really that the child is regressing, but the subjective experience of it. In fact, I've met scientists who told me a story about their three-year-old child who was developing very well, and then the child did regress. And this was from a trained observer, so I think there is little question that there are cases where little children regress. And that doesn't necessarily mean that something is environmental, although that would seem to be the logical conclusion, because I think in many cases, for example, where there are storage diseases. The body's buffer can accumulate. The child continues along normal development. The buffer gets filled and then catastrophe strikes.

The cases where there is regression are extremely interesting. It suggests a different molecular mechanism, but it doesn't necessarily suggest that a kid has been vaccinated and he's having an immunological reaction.

So, do you see the new theory of autism as a plan of attack for figuring out the disorder?

It says, "If you want to solve this disease at a genetic level, here's a reason to think that it can be done this way." It does have clinical application—not presently, but it will. The techniques that are developed to search for the causes will create more robust technologies, higher resolution technologies, cheaper technologies that then can be applied when parents walk in the door of the pediatric geneticist and ask them what's wrong with their son or daughter.

Are you getting the impression that people are going to follow the ideas you've laid out?

Oh, people already have done that. The PNAS paper, it doesn't matter if people believe it or not. If it's correct, it will guide research whether you believe it or not. Because the breakthroughs will come by seeing spontaneous mutations. So it doesn't matter if people believe it or not. If people know that you can find spontaneous mutations in autistic children, nobody knows for sure how much of autism that will reveal, but lots of groups are looking using this method both in autism and in schizophrenia. We are doing congenital heart disease. Certainly mental retardation

The general approach of looking at copy number variation as the cause for genetic disease has probably taken one of those exponential—it's probably hyper—exponential leaps. So, in 2003, we published the Science paper [which showed that there is relatively large amounts of copy number variation among normal, healthy people]. And I think already in 2005 or 2006 there was an American Genetic Association meeting that I didn't go to, but people came back and said that the whole thing about copy number variation. There's a flood of descendants of that approach.

Well, what does the theory accomplish socially?

Well, first of all it challenges the existing dodge. That is, if you're not able to solve a particular genetic disease, it gives you an alternate way of thinking about it. It also provides close to a rigorous analysis of how we should use population data to infer genetic models. The methodology based on how to use the data on sibling recurrence, I don't know if there's any paper like in the last 15 years that looks at the data and makes a genetic model that combines Mendelian and spontaneous. It may be unique that way. There are probably other things such as schizophrenia, depression, maybe even diabetes, which could yield the same kind of population genetic analysis. It does sort of open conceptually the door to maybe the unknown cause of spontaneous mutation.

The real workhorse is the April 2007 paper [published in Science], which says spontaneous mutation is higher in autism.

Usted ha mencionado aparentemente normal de los niños de repente mostrando sintomatología. ¿No que ser activado por el medio ambiente algo?

Hay una sensación subjetiva de que el niño se retrae en alrededor del 25 por ciento de los casos, pero en realidad no es que el niño se reduce, pero la experiencia subjetiva del mismo. De hecho, que haya encontrado los científicos, que me dijo una historia sobre sus tres años de edad, niño que se está desarrollando muy bien, y entonces el niño tenía retroceso. Y esto fue de un observador capacitado, de modo que creo que hay poca duda de que hay casos en que los niños pequeños retroceso. Y eso no significa necesariamente que el medio ambiente es algo que, a pesar de que parece ser la conclusión lógica, porque creo que, en muchos casos, por ejemplo, donde hay enfermedades de almacenamiento. El cuerpo del búfer puede acumular. El niño continúa a lo largo de desarrollo normal. El buffer se llena y, a continuación, una catástrofe.

Los casos en los que existe regresión son sumamente interesantes. Se sugiere un mecanismo molecular diferente, pero no necesariamente indican que un niño ha sido vacunado y es tener una reacción inmunológica.
Así que, ¿cree que la nueva teoría del autismo como un plan de ataque para calcular el desorden?

Dice, "Si quiere resolver esta enfermedad a nivel genético, aquí tienes un motivo para pensar que se puede hacer de esta manera." Sí tiene aplicación clínica de la actualidad no, pero lo hará. Las técnicas que se desarrollan para la búsqueda de las causas que crean las tecnologías más robustas, de mayor resolución tecnologías, tecnologías más baratas que luego se pueden aplicar cuando los padres a pie en la puerta de la pediatría genetista y preguntarles qué está mal con su hijo o hija.

Es una buena idea para la impresión de que la gente va a seguir las ideas que ha expuesto?

¡Oh, las personas que ya lo han hecho. El PNAS papel, no importa si la gente cree o no. Si es correcta, es orientar la investigación de si usted cree o no. Debido a los grandes avances llegarán al ver las mutaciones espontáneas. Así que no importa si la gente cree o no. Si la gente sabe que puede encontrar mutaciones espontáneas en niños autistas, nadie sabe con certeza qué parte de autismo que se ponen de manifiesto, pero muchos de los grupos que están buscando la aplicación de este criterio, tanto en el autismo y en la esquizofrenia. Estamos haciendo cardiopatía congénita. Ciertamente, el retraso mental
El enfoque general de ver el número de copias como la causa de variación genética de la enfermedad ha tenido, probablemente, uno de los exponencial-probablemente es hiper-saltos exponenciales. Así, en 2003, se publicó el documento de la Ciencia [lo que demuestra que hay cantidades relativamente grandes de la variación entre el número de copias normales, las personas sanas]. Y creo que ya en 2005 o 2006 se produjo una reunión de la Asociación Americana Genética que yo no ir, pero la gente volvió y dijo que todo el asunto sobre el número de copias variación. Hay una avalancha de descendientes de ese enfoque.

Bueno, ¿qué significa la teoría de cumplir socialmente?

Bueno, primero de todo lo existente esquivar los problemas. Esto es, si no está en condiciones de resolver una determinada enfermedad genética, se le da una forma alternativa de pensar acerca de ello. También proporciona cerca de un análisis riguroso de la forma en que deben utilizar datos de población para inferir modelos genéticos. La metodología basada en la forma de utilizar los datos sobre la recurrencia de hermanos, no sé si hay alguna en papel como en los últimos 15 años que mira a los datos y es un modelo que combina la genética mendeliana y espontánea. Puede ser que la única manera. Probablemente hay otras cosas como la esquizofrenia, la depresión, tal vez, incluso la diabetes, que podrían producir el mismo tipo de análisis genético de población. Hace tipo de vista conceptual abierta la puerta a lo desconocido puede ser causa de mutación espontánea.

El verdadero workhorse de abril de 2007 es de papel [publicado en Science], que dice mutación espontánea es mayor en el autismo.

What percent of autism cases did you predict were due to spontaneous mutation in that paper?

In PNAS, we said 75 percent; in the Science paper, we said that 30 percent would be spontaneous mutations of the copy number variety. The PNAS paper says that 75 percent of autism may be caused by spontaneous mutation, not necessarily by the copy number variant. It could be a new SNP.

Going back to the issue of what does the theory do to scientific practice: It makes a boast in some sense. It says just stay doing this sort of stuff, looking for spontaneous mutation and you'll find your answers. You can believe it or not believe it. if it's correct, those who believe it will win. If it's incorrect, those who believe it will lose.

It provides a way of developing models that incorporate spontaneous mutation and Mendelian inheritance, but it also does something which says: How do you look for modifier genes? So, at the end of the paper, we're left with this really outstanding, unexplained fact, which is: Girls don't get it with the frequency of boys. It suggests that there must be genetic modifiers of that. It might be merely estrogen. Even it were estrogen, it's not going to be all in the effects of estrogen; it would have to be something specific. It really raises the most profound questions about what is different about the male and female brain[s]. To me, it suggests that there are going to be simple, genetic modifiers and suggests if you read into it, how to look for those.

In earlier versions, we stated how to go looking for these things. If you have this model in mind, you want to compare mothers and daughters; mothers that you think are carriers and daughters who have the disease. That gives you a pair to compare with classical genetics.

Everything is a signal-to-noise game. If you're looking at the whole world, your signal is submerged in things other than what is going to show up as a strong genetic signal. If you focus on the right population subclass, these methods might work. So, one is to look at mother–daughters. And the other is to look at brothers both of whom have autism—one who has it severely and the other who doesn't—which I don't think the geneticists were doing. If you're a Mendelian, and you have two brothers who have autism, what do they have in common, because that's causing their autism. But, I am asking, "How do they differ, if they are at different ends of the spectrum?" That's going to yield you the heritable genetic things—because presumably they have inherited the same major causative allele.

The people who really should be paying attention to this model, if they think it's correct, are the people who are interested in leveraging the Mendelian approaches to find modifying genes.

And you got to this point thanks to your work on cancer?

I don't think that we have had the model that we have or the approach to autism that we had without being conditioned by our experience in cancer. My first experiments when I came to Cold Spring Harbor were isolating oncogenes. These oncogenes were activated by point mutations. The laboratory that I came out of before that, everything was directed to mutational hypotheses. How is it that mutations cause cancer? And one of the first, big biological hypotheses that I was in relationship to was the idea that point mutations in normal genes have the potential to create cancers.

So, my orientation to begin with was not Mendelian, but more oriented towards the effects of spontaneous mutation. And then as we began to analyze, as our tools became more powerful, it was clear that there a lots mutations in cancers, but some of these mutations go away when you compare the cancer to normal. So the person was abnormal relative to what was then thought of as the standard human genome. And that was actually the first indication that there was more variety of the type that we subsequently went after directly, resulting in the Science paper of 2003. But, the way we first saw that was in cancer.

So, did you jump from looking at the genome from a SNP level to this more macroscopic view?

We were never looking at the genome from a SNP level. We were looking at cancers and we were comparing cancers to sometimes unrelated people—normal tissue from unrelated people and sometimes normal tissue from the same person—and we saw more differences when compared to an unrelated person than when compared to a normal person. And that was really our first indication.

Nobody was paying attention to variation of copy number. There was a lot of talk about SNPs. There was this sub, almost below the ground, discussion of the concept of an "in / del," so when the sequencers were trying to assemble the genome, they were having a great bit of difficulty at certain places and they developed the concept of an in / del. An in / del is either insertion or deletion, they don't know which, they don't know which version of the genome to believe, so they postulated a small insertion or deletion. It was always small, because again in sequencing, you can't see the bit. So, there was this vague sense that the genome had types of variation that were not simply SNPs.

Nobody was studying that seriously and nobody had a sense of how common it was and whether it would be easy to study. And it was through our comparative cancer work that we realized it would be easy to study, that it was fairly common and then we devoted a study to it that resulted in the 2003 Science paper. That's its historical route.

And then how did this move to autism?

Autism was an example of what people call a complex, genetic disorder that was failing to be conquered by Mendelian SNP association studies. People were really breaking their teeth on this. To groups would rarely come up with the same conclusion. And it was fairly easy for me to believe that this was not the right approach to autism or to other complex genetic diseases, like schizophrenia or obesity—any large number of things. There were two things that I thought were being missed: one was the possible role of spontaneous mutation. There were really three things: the possibility of spontaneous mutation; the possibility of rare variants that don't exist in the population for very long because they're eliminated quickly; the possibility of there being many loci that could contribute to the disorder. And those three things were generally missed, and the way the Mendelians tried to deal with this was to say: "These are complex disorders caused by the alignment of the planets;" that there would be four or five loci and that if you got the wrong allele configuration at these four or five loci, you would have the disorder. This was sort of the hypothesis you heard to explain why they had failed.

And it was a very unsatisfying hypothesis because first of all it's not testable. Second of all, it gave them reason to hope that they could continue to use their methods, just scale them up and eventually they'd get [a] signal. So, it was sort of self-serving. So, I really didn't like it. I really disliked it. There were huge amounts of money that were going into supporting giant efforts of that type.

So, it seemed to me that there were simpler hypotheses. All we had to do was admit to the possibility that there multiple loci and multiple mutations, each one of strong impact and high penetrance, and you could still get the failure of the Mendelian methods.

Given that schizophrenia, diabetes and other diseases may also work in this manner, was there something that tipped the scales in favor of autism?

I thought for a long time that autism was the right disease to do this on, but didn't have the funding for a study of the size that would be needed. So, it was just a hypothesis.

¿Qué porcentaje de los casos el autismo fue tu respuesta se debe a la mutación espontánea en ese documento?

En PNAS, dijo que el 75 por ciento; en el documento de la Ciencia, dijo que el 30 por ciento serán de mutaciones espontáneas de la copia número variedad. PNAS El periódico dice que el 75 por ciento de autismo puede ser causado por mutación espontánea, y no necesariamente por el número de copias variante. Podría ser un nuevo SNP.
Volviendo a la cuestión de qué hacer a la teoría de la práctica científica: Es un alarde de alguna manera. Dice simplemente permanecer haciendo este tipo de cosas, en busca de mutación espontánea y encontrarás tus respuestas. Se puede creer o no creer. Si es correcta, los que creen que ganará. Si es incorrecta, los que creen que perderán.
Proporciona una forma de desarrollar modelos que incorporan mutación espontánea y de la herencia mendeliana, sino que además hace algo que dice: ¿Cómo buscar genes modificadores? Así que, al final del documento, nos quedamos con esta realmente pendientes, hecho sin explicación, que es: Las niñas que no reciben con la frecuencia de los muchachos. Sugiere que debe haber modificadores genéticos de ello. Podría ser simplemente estrógeno. Incluso fuera de estrógeno, que no va a ser en todos los efectos de los estrógenos, sino que tendría que ser algo concreto. Realmente se plantea la pregunta más profunda acerca de lo que es diferente acerca de los hombres y mujeres de cerebros [s]. Para mí, lo que sugiere que va a ser sencillo, modificadores genéticos y sugiere si leen en él, la forma de buscar los.
En versiones anteriores, hemos señalado la forma de ir en busca de estas cosas. Si tienes este modelo en mente, que desea comparar las madres y las hijas, las madres que tienen los transportistas y las hijas que tienen la enfermedad. Esto le da un par de comparar con la genética clásica.
Todo es una señal-a-ruido de juego. Si está buscando en el mundo entero, su señal se sumerge en cosas distintas de lo que va a aparecer como una fuerte señal genéticos. Si se centra en el derecho población subclase, estos métodos de trabajo. Así, uno es mirar madre-hijas. Y el otro es mirar los dos hermanos de los cuales han autismo-uno que lo tiene grave y el otro que no funciona-, que no creo que los genetistas estaban haciendo. Si eres un mendelianos, y tiene dos hermanos que tienen autismo, ¿qué es lo que tienen en común, porque esa es la causa de su autismo. Pero, me pregunto, "¿En qué se diferencian, en caso de que se encuentran en diferentes extremos del espectro?" Eso va a dar usted las cosas genéticos hereditarios-presumiblemente debido a que han heredado las mismas causales principales alelo.
Las personas que realmente deben prestar atención a este modelo, si creen que es correcta, son las personas que están interesadas en aprovechar la mendelianos enfoques para encontrar modificar genes.

Y usted llegó a este punto gracias a su trabajo sobre el cáncer?

No creo que hemos tenido el modelo que tenemos o el enfoque de autismo que hemos tenido sin ser condicionados por nuestra experiencia en el cáncer. Mis primeras experiencias cuando llegué a Cold Spring Harbor fueron aislando oncogenes. Estos oncogenes son activados por mutaciones puntuales. El laboratorio que salí antes de que todo estaba dirigido a mutacionales hipótesis. ¿Cómo es posible que las mutaciones causan cáncer? Y uno de los primeros, grandes biológica hipótesis que se me fue en relación a la idea de que mutaciones puntuales en los genes normales tienen el potencial de crear tipos de cáncer.

Así que, mi orientación para empezar no mendelianos, pero más orientada a los efectos de la mutación espontánea. Y luego como que empezamos a analizar, como las herramientas que se hizo más poderosa, es evidente que hay un montón de mutaciones en el cáncer, pero algunas de estas mutaciones desaparecen cuando se compara el cáncer a la normalidad. Así que la persona que fue anormal en relación con lo que era entonces el pensamiento de que el nivel del genoma humano. Y eso fue en realidad la primera indicación de que hay más variedad de la naturaleza que posteriormente fueron tras directamente, lo que resulta en el papel de la Ciencia 2003. Pero, la forma en que vio por primera vez que estaba en el cáncer.

Así que, ¿saltar de mirar al SNP del genoma de un nivel más macroscópico a este punto de vista?

Nunca fuimos a buscar el genoma de un SNP. Estábamos buscando a los cánceres y los cánceres que se comparan a la gente-a veces no relacionados tejido normal de las personas y, a veces, no guardan relación normal de los tejidos de la misma persona-y vimos más diferencias cuando se compara a una persona que no guarda relación, en comparación con una persona normal. Y eso fue realmente nuestra primera indicación.

Nadie está prestando atención a la variación del número de copia. Había hablado mucho de SNPs. Hubo este subsistema, casi por debajo de la tierra, el debate sobre el concepto de "en / del", de modo que cuando los secuenciadores estaban tratando de ensamblar el genoma, que están teniendo un gran poco de dificultad en ciertos lugares y se desarrolló el concepto de Un / Del. Una en / del bien es la inserción o supresión, que no saben que no saben cuál es la versión del genoma para creer, por lo que postula una pequeña inserción o supresión. Siempre era pequeña, porque en la secuencia de nuevo, no puede ver el poco. Así, se esta vaga sensación de que el genoma ha tipos de variación que no eran simplemente SNPs.

Nadie estaba estudiando en serio y que nadie tenía un sentido común de cómo es y si sería fácil de estudio. Y fue a través de nuestro trabajo comparativo de cáncer que nos dimos cuenta de que sería fácil de estudiar, que es bastante común y luego de un estudio dedicado a él, que dio lugar en 2003 Ciencia papel. Esa es su ruta histórica.

Y entonces ¿cómo este movimiento con el autismo?

El autismo es un ejemplo de lo que la gente llame a un complejo trastorno genético que no hacía justicia a ser conquistada por mendelianos SNP estudios de asociación. La gente estaba realmente romper los dientes de este. Para grupos rara vez llegar a la misma conclusión. Y fue bastante fácil para mí para creer que este no es el enfoque correcto de autismo o con otras enfermedades genéticas complejas, como la esquizofrenia o la obesidad de cualquier gran número de cosas. Hay dos cosas que yo pensaba se están perdiendo: uno es el posible papel de la mutación espontánea. Hubo en realidad tres cosas: la posibilidad de mutación espontánea, la posibilidad de variantes raras que no existen en la población por mucho tiempo porque son eliminados rápidamente, la posibilidad de que haya muchos loci que puedan contribuir a la enfermedad. Y esas tres cosas son generalmente perdida, y la forma en que el Mendelians tratado de hacer frente a esto fue a decir: "Estas son complejos trastornos causados por la alineación de los planetas;" que habrá cuatro o cinco lugares y que si tenes el Alelo mal en la configuración de estos cuatro o cinco loci, que tendría el trastorno. Este fue el tipo de hipótesis que usted escuchó a explicar por qué habían fracasado.

Y se trata de una hipótesis muy poco satisfactoria, porque en primer lugar no es comprobables. En segundo lugar, se les dio motivos para esperar que puedan continuar utilizando sus métodos, sólo escala hasta ellos y, finalmente, que podría llegar [a] señal. Por lo tanto, es de tipo egoísta. Entonces, yo realmente no le gustó. Realmente me disgustaba. Hay enormes cantidades de dinero que iban en apoyo a los esfuerzos del gigante de ese tipo.
Por lo tanto, me pareció que había más simple hipótesis. Todo lo que tenía que hacer era a admitir la posibilidad de que existan múltiples loci y múltiples mutaciones, cada una de gran impacto y de alta penetrancia, y aún puede conseguir el fracaso de los métodos mendelianos.

Habida cuenta de que la esquizofrenia, la diabetes y otras enfermedades también pueden trabajar de esta manera, ¿existe algo que inclinó la balanza a favor del autismo?

He pensado durante mucho tiempo que el autismo es la enfermedad derecho a hacer eso, pero no tenía los fondos para un estudio de las dimensiones que se necesitarían. Por lo tanto, es sólo una hipótesis.

How long had you had the idea to train your methodology on autism?

At least since 1992, I think. We only had the methodology in a robust form in about 2001. It started with RDA [representational difference analysis, a microarray method for quickly scanning for differences between two genomes] and it was still too painful to do. And when it became ROMA [representational oligonucleotide microarray analysis, the next generation of the technology], it was feasible to do, but we didn't have the funding. And I didn't have any real hope of getting funding.

But by a marvelous coincidence, there was a philanthropist that was interested in supporting us, Jim Simons, who I knew through some completely different interaction. Jim called me to get my advice on a grant he was going to give to deCODE [the Icelandic genetic research company]. So, I gave Jim a phone call and I said "Autism, autism! We'd love to study autism!" So, I explained to him what our approach was and he liked it. And he gave us a small initial grant, which was actually, for us, a lot of money at the time. I think his funding started prior to the 2003 paper; we were already driving to that.

And then through another lucky coincidence, I had a colleague at Columbia, Conrad Gilliam [now at the University of Chicago]. He was part of the AGRE [Autism Genetic Resource Exchange] consortium, and so we had access to the AGRE samples and his enthusiastic backing. There is sort of an irony there because the AGREs were multiplex, and I actually wanted to study simplex because we're less likely to see spontaneous mutation in multiplex families, more likely to see them as the cause in simplex families. Conrad felt that we would see what we would see with the multiplex. Finally, I came to him and said we really want to study simplex. Conrad told us about Jim Sutcliffe [a molecular physiologist at Vanderbilt University, who had a collection of simplex families]. So, Conrad was really instrumental in connecting us to the community.

Had you had any experience with any autism sufferers that stoked your interest in the disorder?

I was aware of it because my [high school] girlfriend's brother had autism. I didn't know it was autism at the time. And then, through our kids, I met friends in the neighborhood who had autistic children. So, I was very aware of its devastating consequences to a family. Since much of my last 20 years has been spent raising a family, I am very sensitive to family issues

If you're a biologist, if you're a geneticist, you are in a culture where you hear repetitively the problems that people are being frustrated by. And if you're at all sensitive to the culture that you live in, these things are like neon signs; they're not obscure things. And it was clear that there are a host of genetic problems that were not getting solved by the classical methods, and some of them were socially devastating. Schizophrenia was the most obvious but autism was just as abundant as schizophrenia and it's probably socially more devastating. Probably the most devastating of all is alcoholism.

Unless you're tone deaf, you're aware that autism is a large, unsolved problem. Also, if you're at all sensitive to the public support for biomedical research, you realize the public's been disappointed. It's a little bit like solving multiple equations in one fell swoop. Number one, there's a crying unsolved problem. Number two, the public has been losing faith in the return for investing in molecular biology, in particular, in the Human Genome Project.

And then, I'm an opportunist. To be alive is to be an opportunist. And we had a methodology that could be used for cancer and we were doing that. But we also had a methodology that could be used for genetic disease. And so, there's kind of an inevitability to work on this glaring problem that no one's making progress on. And people were not making progress on it because I think you need to have a genetic understanding of a disorder before you can go anywhere. Unless it's some sort of thing you can correct surgically.

So, it wasn't a leap. I had been talking about working on autism at least since '92 or '93. I think that there's still a very real need for the public to support research. It's suffering tremendously under the Bush administration for at least two reasons: one of them, objectively, is that funding has been cut back. And also the fellow is such an anti-intellectual that the good people in government that are needed to manage the research dollars have either become cynical or they've fled. So, I think, the country has taken a real double hit from this administration.

There's clearly a need for the public to see that scientists care about their concerns and can yield things that don't bankrupt them, but that can improve their lives and their children's lives.

¿Por cuánto tiempo ha tenido usted la idea de la formación de su metodología sobre el autismo?

Por lo menos desde 1992, creo. Sólo tuvimos la metodología en la forma de un sólido alrededor de 2001. Comenzó con RDA [diferencia de representación del análisis, un método de microarray para escaneo rápido de las diferencias entre dos genomas], y aún es demasiado doloroso que hacer. Y cuando se hizo ROMA [oligonucleótido de representación del análisis de microarrays, la próxima generación de la tecnología], es factible hacer, pero no teníamos la financiación. Y yo no tenía ninguna esperanza real de obtener financiación.
Pero, por una maravillosa coincidencia, hubo un filántropo que estaba interesado en apoyar a nosotros, Jim Simons, que yo conocía a través de cierta interacción completamente diferente. Jim me llamó para recibir mi consejo sobre una subvención que iba a dar a deCODE [la empresa de investigación genética de Islandia]. Así que, me dio una llamada de teléfono Jim y me dijo "Autismo, el autismo! Nos encantaría estudio autismo!" Entonces, yo le expliqué lo que nuestro enfoque era y lo que le gustaba. Y él nos ha dado una pequeña subvención inicial, que en realidad es, para nosotros, un montón de dinero en el momento. Creo que su financiación se inició antes de que el documento de 2003; fuimos a la conducción ya que.
Y luego a través de otra afortunada coincidencia, tuve un colega de Columbia, Conrad Gilliam [ahora en la Universidad de Chicago]. Fue parte del ACUERDO [Autism Genetic Resource Exchange] consorcio, por lo que tenía acceso a la ACEPTA muestras y su entusiasta apoyo. Es una ironía de la suerte porque existe el AGREs se múltiplex, y yo realmente quería estudiar simplemente porque lo menos probabilidades de ver mutación espontánea en el múltiplex de las familias, es más probable que los ven como la causa simplex en familias. Conrad consideró que ver lo que nos veríamos con el múltiplex. Por último, me vino a él y dijo que realmente queremos para el estudio simple. Conrad nos habló Jim Sutcliffe [un fisiólogo molecular en la Universidad de Vanderbilt, que tenía una colección de simple familias]. Así, Conrad fue realmente fundamental para nosotros conectar a la comunidad.

Usted ha tenido alguna experiencia con cualquiera que padecen autismo avivado su interés en el desorden?

Yo era consciente de que debido a mi [de secundaria] novia del hermano tenía autismo. No sabía que era el autismo en el momento. Y entonces, a través de nuestros hijos, amigos que conocí en el barrio que había niños autistas. Entonces, yo era muy consciente de sus consecuencias devastadoras para la familia. Debido a que gran parte de mis últimos 20 años se ha gastado criar una familia, soy muy sensible a los problemas de la familia
Si usted es un biólogo, si es un genetista, que se encuentran en una cultura en la que se escucha repetitiva de los problemas que las personas se ven frustrados por. Y si usted es sensible a todos a la cultura que vivimos, estas cosas son como signos de neón; no son cosas oscuras. Y es evidente que hay una serie de problemas genéticos que no fueron resueltos por obtener los métodos clásicos, y algunos de ellos son socialmente devastadoras. La esquizofrenia es la más obvia, pero el autismo es tan abundante como la esquizofrenia y probablemente es socialmente más devastadores. Probablemente, el más devastador de todos es el alcoholismo.
A no ser que esté tono sordo, que está consciente de que el autismo es una gran problema no resuelto. También, si usted está en todos sensibles a la opinión pública el apoyo a la investigación biomédica, te das cuenta de la decepción del público. Es un poco como la solución de ecuaciones múltiples de un solo golpe. Número uno, hay un problema no resuelto de llorar. Número dos, el público ha ido perdiendo la fe en el retorno de la inversión en la biología molecular, en particular, en el Proyecto del Genoma Humano.
Y luego, soy un oportunista. Para ser vivo es ser un oportunista. Y hemos tenido una metodología que podría ser utilizado para el cáncer y que estábamos haciendo eso. Pero también había una metodología que podría utilizarse para enfermedades genéticas. Y así, hay un tipo de inevitabilidad de trabajar sobre este problema evidente de que nadie se den progresos en. Y la gente no avanzar en ella porque creo que es necesario que usted tenga un origen genético de un trastorno de la comprensión antes de que usted puede ir a cualquier parte. A menos que sea algún tipo de cosa puede corregir quirúrgicamente.
Así que, no se trataba de un salto. Me habían hablando de trabajo sobre el autismo, al menos, desde el'92 o'93. Creo que aún hay una necesidad real de la opinión pública de apoyo a la investigación. Es tremendamente sufrimiento bajo la administración Bush por al menos dos razones: una de ellas, objetivamente, es que la financiación se ha reducido. Y también el becario es un anti-intelectual que la buena gente en el gobierno que se necesitan para la gestión de dólares en la investigación han pasado a ser cínico o que han huido. Así que, en mi opinión, el país ha tenido un verdadero éxito de esta doble administración.
Hay claramente una necesidad de que el público vea que los científicos se preocupan por sus preocupaciones y puede dar cosas que no quiebra, pero que puede mejorar sus vidas y la vida de sus hijos.

Tomado de

Traducción automática al español con el traductor de Google.

2 comentarios:

Anónimo dijo...

Hola, Eduardo:
el tema de la teoría genética me interesa muchísimo.
Me he leído la traducción española y no me he enterado mucho. Así que me lo voy a imprimir para verlo con detalle en inglés.
Hace un par de meses hubo un congreso sobre autismo en Alemania. Curiosamente, una de las preguntas que surgió con frecuencia en las ponencias y en los workshops fue la posible mayor incidencia de autismo entre parejas cuyos miembros proceden de distintos países. Tengo curiosidad en este tema... nunca antes lo había oído!?
Abrazos desde Hamburgo,

Eduardo Carbonell Cruz dijo...

Hola Anabel:

La traducción automática es horrible siempre. Pero puede ser una guía rápida para los que quieran después mejorar la traducción. Lamento no poder dar ese servicio de una traducción al español mejor.

Puedes buscar en Internet por el autor de esta teoría. En otro artículo anterior sobre genética en este blog unos investigadores habían detectado un patrón de mutaciones que daría una posible causa en el 1% de personas con diagnóstico de autismo.

El Sr. Wigler considera que los trastornos autistas no pueden explicarse sólo por los mecanismos de la herencia y que por tanto hay que tener en cuenta las mutaciones espontáneas y que, además, una vía de investigación ha de ceñirse al hecho de que el autismo se da en niños más que en niñas, en proporción de 4:1.

Afortunadamente los genes heredados o las mutaciones espontáneas no heredadas, no determinan exclusivamente la estructura de la personalidad ni el desarrollo de las funciones psicológicas superiores, así que el pronóstico va a depender en gran medida del entrenamiento y rehabilitación que reciba cada niño.

He leído algo sobre una mayor prevalencia entre la llegada de inmigrantes procedentes de cierto país a Inglaterra, pero hay que tomar con reserva esos estudios pues puede haber otros factores enmascarados en esa determinación, a mi parecer, de corte racista(por ejemplo, los matrimonios entre miembros de dos comunidades raciales o de países distintos pueden enmascarar el fenómeno de que en esos matrimonios en que uno de los cónyuges es emigrante haya hombres que tengan hijos a edades avanzadas, pongamos con más de 55 años, o madres con más de 40). No estoy diciendo que ésto sea la causa de esa supuesta mayor prevalencia, pero resulta equívoco relacionar dos fenómenos por el hecho de que ambos ocurran en el mismo tiempo y espacio y muestren una misma o parecida tasa de incremento. Incluso el llamado incremento del autismo consista en la falsa percepción debido a que otros diagnósticos han practicamente desaparecido. Por ejemplo, el de retraso mental. Así que pueden estar relacionándose inadecuadamente dos fenómenos.

Este falso razonamiento es lo que permite que continuamente aparezcan noticias del tipo: autismo relacionado con la tele, autismo relacionado con wifi; autismo relacionado con contaminación; etc.

Saludos cordiales.